Moleculair onderzoek galblaascarcinoom

Galblaascarcinoom; de identificatie van de moleculaire en genetische mechanismen.

Achtergrond

Het galblaascarcinoom is een zeer zeldzame, complexe vorm van kanker. De prognose van patiënten met een galblaascarcinoom is zeer slecht door late diagnostiek en beperkte behandelmogelijkheden. Er is weinig bekend over de oorzaak, risicofactoren en mogelijke behandelingen voor het galblaascarcinoom. Beter inzicht in de histologische en moleculaire achtergrond van galblaaskanker kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe biomarkers voor tijdige diagnostiek en aangrijpingspunten vormen voor behandeling met doelgerichte therapieën.

her2
Figuur 1: HER2 Signalering. Humane epidermale groeifactor receptoren, EGFR (HER1), HER2, HER3, en HER4, zijn receptor tyrosine kinases die een rol spelen in celgroei, -overleving, en -differentiatie. Dimerisatie en daaropvolgend fosforylatie van de receptoren zorgt voor activatie van twee belangrijke pathways (zgn. PI3K/AKT en RAF/MEK/MAPK pathways). Activatie van deze twee pathways zorgt voor kankercel overleving, proliferatie en progressie van de celcyclus. Ook weergegeven zijn beschikbare doelgerichte remmers van specifieke delen van de pathway. 

Doel

Met deze studie willen we de moleculaire en histologische kenmerken van het galblaascarcinoom beter in kaart brengen. Daarnaast gaan we op zoek naar specifieke moleculaire veranderingen die mogelijk aangrijpingspunten vormen voor doelgerichte therapieën of die als diagnostische of prognostische biomarker kunnen dienen. In een klein deel van galblaascarcinomen zijn veranderingen gevonden in genen waar momenteel doelgerichte therapieën voor op de markt beschikbaar zijn (bijvoorbeeld HER2, Figuur 1).. Resultaten van dit onderzoek kunnen bijdragen aan de optimalisatie van diagnostiek en de ontwikkeling van effectieve (neo) adjuvante systeem therapie.

Methoden

Een koppeling van databases van PALGA (Pathologisch Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief) en van INKL (Integraal Kankercentrum Nederland, beheerder van de Nederlandse kankerregistratie) zal worden gebruikt voor de selectie van een landelijk cohort van patiënten met galblaascarcinoom. Geanonimiseerde patiënt- en tumorkarakteristieken zullen in een nieuwe database verzameld worden en archiefmateriaal wordt opgevraagd via het Dutch National Tissue Portal. Beschikbare resectiepreparaten zullen systematisch gereviseerd worden en gebruikt worden voor immuunhistochemische en moleculaire experimenten.  Enkele histologische kenmerken waar we specifiek op scoren betreffen onder meer groei patroon, differentiatiegraad, ontsteking- en desmoplastische reactie, uitbreiding in bloedvat, lymfvaten en (peri)neurale groeiwijze. Daarnaast wordt met immunohistochemie gezocht naar de expressie van eiwitten die mogelijk een rol spelen bij de ontwikkeling van galblaaskanker. Tenslotte zullen wij de moleculaire achtergrond van enkele preparaten in kaart brengen door middel van whole exome sequencing, een techniek waarmee alle eiwit-coderende gebieden van het genoom van een tumor in beeld kunnen worden gebracht (Figuur 2). Deze resultaten zullen wij vervolgens valideren door doelgericht specifieke afwijkingen op een groter aantal preparaten op te sporen door middel van targeted resequencing.

whole exome sequencing
Figuur 2: Het principe van Whole Exome Sequencing. Genomisch (tumor) DNA wordt geisoleerd en geknipt in kleine fragmenten. Door middel van specifieke hybridisatie worden alleen de eiwit-coderende gebieden (het exoom) geïsoleerd uit de pool van DNA. Deze regio’s worden geamplificeerd en gesequenced waarna analyse plaatsvindt om tumor-specifieke veranderingen in de DNA volgorde te kunnen identificeren.

Resultaten

Deze studie zal meer inzicht geven in de complexe moleculaire achtergrond van het galblaascarcinoom. Door deze kennis kunnen er biomarkers en nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling met doelgerichte therapieën worden gevonden. Dit kan bijdragen aan een betere prognose voor patiënten met deze zeer zeldzame, moeilijk behandelbare vorm van kanker.

%d bloggers liken dit:
search previous next tag category expand menu location phone mail time cart zoom edit close